乳腺癌内乳区淋巴引流及前哨淋巴结活检研究进展

曹晓珊，王永胜

山东省医学科学院

山东省肿瘤医院　

　　乳腺的淋巴引流径路分为浅表和深部淋巴系统，其中仅深部淋巴系统引流至内乳区淋巴结。内乳区淋巴结引流整个乳腺腺体约25%的淋巴液，是乳腺癌的重要转移途径之一，也是确定分期和制定治疗方案的重要依据之一，但临床上一直缺乏准确的内乳区淋巴结微创诊断技术，常导致乳腺癌临床分期不准确、治疗不足或过度。“新型注射技术”突破了传统注射技术内乳区显像率极低的瓶颈，可望实现内乳区前哨淋巴结活检术对内乳区淋巴结的微创诊断，且进一步指导内乳区放疗，内乳前哨淋巴结阳性患者应行内乳区放疗，阴性患者可避免行内乳区放疗。随着乳腺癌内乳区淋巴引流相关研究的不断深入，乳腺癌患者可望获得个体化的内乳区诊疗策略。本文就内乳区淋巴引流规律的解剖学和生理学研究及其在内乳前哨淋巴结活检中的应用作一综述。

　　内乳淋巴结的转移状况同腋窝淋巴结一样是乳腺癌的独立预后指标，也是乳腺癌分期的重要依据之一【1-4】。但内乳区淋巴结缺乏有效的检测手段，内乳区淋巴引流规律仍未明确，需通过内乳前哨淋巴结活检来明确内乳区淋巴结的病理状况。乳腺癌的腋窝淋巴引流规律及腋窝前哨淋巴结活检的准确性已通过腋窝淋巴结清扫得到证实【5】，而由于包括内乳淋巴链清扫在内的乳腺癌扩大根治术被摒弃，内乳前哨淋巴结活检的准确性无法通过内乳淋巴链清扫得到证实。此外，内乳前哨淋巴结活检显像率低及内乳前哨淋巴结活检的概念仍不完善，因此需从内乳区淋巴系统的解剖学和生理学领域开始探索内乳前哨淋巴结活检。

　　1　乳腺淋巴引流规律的解剖学和生理学研究

　　乳腺淋巴管起自乳腺小叶周围的结缔组织和输乳管壁的毛细淋巴管网，离开乳腺进入腋窝、内乳及胸肌间淋巴结并与血管伴行【6】。乳腺淋巴引流途径复杂，主要存在腋窝和内乳2条淋巴引流途径【7】。

　　早期胚胎学研究表明乳腺腺体及其被覆皮肤均起源于外胚层，享有共同的淋巴引流途径，但核素注射到皮内及皮下，几乎不能使内乳区淋巴结显像，注射到腺体实质，内乳区淋巴引流明显增多【8,9】，说明乳腺淋巴引流并不完全依据胚胎学上来源相同就应有一个共同的淋巴引流途径【10】。实际上，在乳腺皮肤发育过程中，皮内和皮下有丰富的淋巴吻合，而伴随内乳动脉穿支的淋巴管与浅表淋巴系统没有交通支，注射到浅表淋巴系统的示踪剂并不引流到内乳区淋巴结，即使是近胸骨旁的皮下组织也只引流到腋窝淋巴结【9,11】。内乳区淋巴结同腋窝淋巴结一样均接受乳腺各象限的淋巴回流【9】，并引流整个乳腺腺体约25%的淋巴液【7】。

　　乳腺的淋巴引流径路分为浅表和深部淋巴系统。浅表淋巴系统起自乳头、被覆皮肤、皮下和输乳管而至腋窝，而深部淋巴系统除了向腋窝引流之外，也可从乳腺后部腺体穿入胸肌和肋间肌到达内乳区淋巴结与胸廓内动静脉伴行。浅表和深部淋巴系统可分别引流到腋窝淋巴结，也可在腺体外汇聚到达腋窝淋巴结，即部分患者存在深浅两组腋窝前哨淋巴结，腺体实质及皮下淋巴管可注入深浅两组不同的腋窝前哨淋巴结，仅切除浅组腋窝前哨淋巴结可能是造成腋窝前哨淋巴结活检假阴性的原因【6】。

　　2　乳腺癌内乳区淋巴结的意义、分布规律、转移状况及相关因素

　　2.1　内乳区淋巴结的分期与预后

　　内乳区淋巴结的转移状况是乳腺癌的独立预后指标，也是乳腺癌淋巴分期的重要依据之一【1,3】。目前《NCCN乳腺癌临床实践指南》已将内乳区淋巴结的病理状态作为乳腺癌分期和确定辅助治疗方案的依据之一【12】。内乳区淋巴结和腋窝淋巴结均转移时预后最差，仅有内乳区淋巴结或腋窝淋巴结转移时预后相似，而无淋巴结转移时预后最好，内乳区淋巴结转移在腋窝淋巴结阳性和阴性患者中均有独立的预后意义【13,14】。

　　2.2　内乳区淋巴结的分布规律与转移状况

　　内乳区淋巴结分布于1～6肋间隙近胸骨旁深处，收集整个乳腺的淋巴回流，是乳腺癌转移的重要途径之一。Stibbe【15】研究显示第1、2肋间内乳区淋巴结主要位于内乳血管内侧，分别为88%和76%，而第3肋间内乳区淋巴结（79%）主要位于内乳血管外侧；第1～6肋间内乳区淋巴结的发现比率分别为97%、98%、82%、9%、12%和62%。内乳区淋巴结最常见的转移部位是1～3肋间【13】。内乳区淋巴结的总体转移率为18%～33%，且大多数伴有腋窝淋巴结转移，同时存在一部分患者仅有内乳区淋巴结转移而无腋窝淋巴结转移，其发生率为2%～11%【16】。

　　2.3　内乳区淋巴结转移的相关因素

　　Huang等【17】对1679例乳腺癌扩大根治术患者进行内乳区淋巴结转移高危因素分析显示内乳区淋巴结转移与腋窝淋巴结状况、患者年龄和肿瘤位置相关（均P＜0.05），与肿瘤大小无关（P=0.222）。腋窝淋巴结阴性、1～3、4～6和＞6个阳性患者内乳区淋巴结转移率分别为4.4%、18.8%、28.1%和41.5%，年龄＜35岁、35～50岁和＞50岁患者内乳区淋巴结转移率分别为21.8%、15.7%和12.9%，内侧象限、中央区和外侧象限的患者内乳区淋巴结转移率分别为17.1%、20.7%和13.6%，内乳区淋巴结转移的高危因素（内乳区淋巴结转移率＞20%）包括：≥4个腋窝淋巴结转移、内侧肿瘤并腋窝淋巴结阳性、T3肿瘤并年龄＜35岁、T2肿瘤并腋窝淋巴结阳性或内侧象限。沈镇宙等【13】报道临床I、II、III期乳腺癌内乳区淋巴结转移率分别为2.59%、12.53%和26.74%；肿瘤位于外侧、中央和内侧的内乳区淋巴结转移率分别为12.92%、22.47%和21.95%。

　　3　乳腺癌内乳区淋巴结的局部区域处理

　　3.1　内乳淋巴链清扫

　　国外Veronesi等【14】从1964至1968年间对737例随机分成包括内乳淋巴链清扫的扩大根治术组和根治术组，30年随访结果示扩大根治术未改善患者的总生存（风险比：0.98，95%置信区间：0.83～1.17，P=0.859），而国内沈镇宙等【13】从1952至1978年间对1091例接受扩大根治术与740例接受根治术患者研究示临床II、III期患者扩大根治术的10年总生存较根治术为好（69.25%比50.57%，P＜0.01；41.31%比25.29%，P＜0.01）。究其原因，可能与20世纪50～60年代的III期随机对照试验并未进行乳腺癌辅助全身治疗，使得扩大根治术强化的区域控制未能转化为生存获益，而国内扩大根治术开展较晚，患者可接受辅助治疗有关。如今，分子分型指导下不断优化的全身治疗对乳腺癌局部区域控制贡献率在不断增加，可显著降低局部区域复发风险，改善患者生存；同时，伴随着全身治疗疗效的增加，局部区域控制对生存改善的贡献率也在不断增加【18】。我们需重新思考乳腺癌内乳区处理与远期生存的关系。

　　3.2　内乳区放疗

　　Budach等【19】基于MA.20（n=1832）、EORTC（n=4004）及法国试验（n=1334）的荟萃分析显示对I～III期乳腺癌患者（腋窝淋巴结阳性、腋窝淋巴结阴性但有高复发风险和乳腺肿瘤位于乳腺中央或内侧）在全乳或胸壁放疗的基础上附加内乳及内侧锁骨上淋巴结放疗可显著提高总生存（风险比：0.88，95%置信区间：0.80～0.97）。即乳腺癌内乳区淋巴结转移的高危患者在全乳或胸壁放疗的基础上行内乳区放疗可改善总生存【19,20】，且目前放疗技术能有效的降低心脏毒性【18,21】，这更有助于内乳区放疗的开展。但内乳区淋巴结高危转移患者不一定存在内乳区淋巴结转移，而低危转移患者也不能排除内乳区淋巴结转移，仅凭内乳区淋巴结转移的高危因素行内乳区放疗，这将导致临床分期不准确、部分患者治疗不足或过度，故准确掌握内乳区放疗的指征非常重要，依靠内乳区淋巴结的组织学诊断显然优于单纯选择高危患者。

　　4　乳腺癌内乳前哨淋巴结活检

　　内乳区淋巴结解剖位置深在，且通常体积较小（长径约1～5mm），目前临床上应用的影像学检查（乳腺钼靶摄片、B超、CT、MRI和PET-CT等）通常只能检测出＞5mm的肿瘤，敏感性均不能满足临床要求【3】，而内乳前哨淋巴结活检可望有效评估内乳区淋巴结的病理状况。

　　4.1　内乳前哨淋巴结相关显像技术

　　目前主要通过联合术前淋巴闪烁显像及术中γ探测仪定位内乳前哨淋巴结【4,22】，但应用传统注射技术（瘤周、瘤内、瘤下）所达到的内乳前哨淋巴结显像率仍较低【16,23】，成为限制内乳前哨淋巴结活检广泛开展的瓶颈。Qiu等【24】改良核素示踪剂的注射技术，发现通过联合运用“乳晕周边两点位（6点和12点位）、大体积（注射体积≥0.5ml/点）和超声引导下（确保核素注入乳腺腺体层）”的“新型注射技术”可使内乳前哨淋巴结显像率提高到71.1%（248/349），显著高于传统的腺体内注射技术（15.5%，9/58）（P＜0.001），解决了长期限制内乳前哨淋巴结活检的瓶颈，使内乳前哨淋巴结活检的广泛研究成为可能。通过瘤周注射吲哚菁绿对“新型注射技术”进行验证，85%（94/110）引流到相同的内乳淋巴结（rs=0.808，P＜0.001；κ=0.79，P＜0.001），且“新型注射技术”定位的内乳前哨淋巴结集中于第2、3肋间（86%）【25】，与扩大根治术内乳区转移常见部位【13】和传统注射技术内乳前哨淋巴结的肋间分布一致【16】，印证了“新型注射技术”引导内乳前哨淋巴结活检可行性，同时也验证了内乳前哨淋巴结同腋窝前哨淋巴结一样，不仅是引流肿瘤区域、也是引流整个乳腺腺体的前哨淋巴结。

　　4.2　内乳前哨淋巴结活检成功率及并发症

　　Postma等【23】的研究中内乳前哨淋巴结活检的成功率为80%（86/108），Cong等【25】的研究中内乳前哨淋巴结活检的成功率为98.2%（110/112）。内乳前哨淋巴结活检创伤小，手术并发症远低于扩大根治术，胸膜和内乳区血管损伤是内乳前哨淋巴结活检最常见的并发症，发生率约为5%，发生气胸的概率是极小的。Gnerlich等【4】对122例乳腺癌患者行内乳前哨淋巴结活检，无并发症发生；Caudle等【26】对71例行内乳前哨淋巴结活检，仅2例发生胸膜破损，其中1例发生气胸，术后未行干预，自行吸收，无血管出血并发症。本课题组对207例乳腺癌患者行内乳前哨淋巴结活检，其中11例发生内乳动脉损伤，术中均成功止血，9例发生胸膜损伤，仅1例发生轻度气胸，术后自行吸收。

　　4.3　内乳前哨淋巴结活检指导个体化治疗

　　内乳前哨淋巴结活检可能以最小的风险评估内乳区淋巴结的病理状况，有助于明确患者的病理分期及指导术后的辅助放疗，为乳腺癌患者提供准确的内乳区放疗依据，避免乳腺癌分期不准确、治疗不足或过度，它将指导更为个体化的治疗方案【4,27】。内乳前哨淋巴结阳性患者应行内乳区放疗，阴性患者可避免行内乳区放疗【3】。

　　5　小结

　　内乳区淋巴结同腋窝淋巴结一样是乳腺癌重要的淋巴转移途径，同时伴有腋窝淋巴结和内乳区淋巴结转移的患者预后最差。随着分子分型指导下不断优化的全身治疗疗效的增加，局部区域控制对生存改善的贡献率也在不断增加，内乳前哨淋巴结活检指导下的内乳区放疗能提高乳腺癌患者的生存率，避免内乳前哨淋巴结阴性患者过度治疗及内乳前哨淋巴结阳性患者因治疗不足而复发转移。但由于乳腺癌扩大根治术的摒弃，内乳前哨淋巴结活检的准确性无法进行直接验证，内乳前哨淋巴结的概念仍需完善，因此，明确乳腺癌内乳区淋巴引流系统的解剖学和生理学规律，有望证实内乳前哨淋巴结的概念及新型注射技术的代表性，对于指导内乳前哨淋巴结活检，进而指导乳腺癌患者的个体化诊疗有着十分重要的意义。

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原文参见：中华内分泌外科杂志. 2016;10(2):164-167.